Glycolyse

La glycolyse (γλῠκὖς glykýs «sucré» et λύσις lýsis «dissolution») ou voie d'Embden-Meyerhof-Parnas est une voie métabolique d'assimilation du glucose et de production d'énergie. Elle se déroule dans le cytoplasme (ou cytosol) de la cellule. Comme son nom l'indique elle nécessite du glucose et a pour produit du pyruvate. Ce dernier peut soit entrer dans le cycle de Krebs, qui se déroule dans la mitochondrie des eucaryotes ou le cytoplasme des bactéries en aérobiose, soit être métabolisé par fermentation en anaérobiose, pour produire par exemple du lactate ou de l'éthanol.

La glycolyse est un mécanisme de régénération de l'ATP qui ne nécessite pas d'oxygène. Au cours de ce processus, on assiste à :

• des réactions d'oxydo-réduction au cours desquelles un accepteur d'électrons (cœnzyme NAD) est réduit :

NAD⁺ + 2 H⁺ + 2 e⁻ → (NADH, H⁺)

• des synthèses d'ATP par phosphorylation de l'ADP (formation de 4 molécules d'ATP, mais consommation de 2, soit au total formation de 2 molécules d'ATP : 2 ADP + 2 P_i → 2 ATP + 2 H₂O). Le symbole P_i représente ici le phosphate d'hydrogène H₃PO₄ toujours nommé phosphate inorganique.

La glycolyse se traduisant par la réduction de cœnzymes, elle s'accompagne par conséquent de l'oxydation de molécules organiques. On peut dire qu'elle correspond à l'oxydation du glucose en pyruvate :

C₆H₁₂O₆ + 2 NAD⁺ → 2 CH₃-CO-COOH + 2 (NADH, H⁺)

couplée à

2 ADP + 2 P_i → 2 ATP + 2 H₂O

soit au total

glucose + 2 ADP + 2 P_i + 2 NAD⁺ → 2 pyruvate + 2 ATP + 2 (NADH, H⁺) + 2 H₂O

(dans la réaction ci-dessus, le terme «pyruvate» CH₃-CO-COO^- sert à désigner en toute rigueur son acide conjugué l'acide pyruvique CH₃-CO-COOH)

Étapes de la glycolyse

Étapes de la glycolyse

Activation des hexoses

Synthèse du glucose-6-phosphate

• Cette réaction est irréversible. Elle est catalysée par une kinase, soit une hexokinase, non spécifique du glucose qui, chez les mammifères, se trouve le plus fréquemment dans le muscle, soit une glucokinase, spécifique du glucose. On signalera que ces deux enzymes ont des K_m différents avec pour valeurs respectives 0, 1mM et 10mM en sachant que le km est inversement proportionnel a l'affinité de l'enzyme. Ces deux enzymes sont Mg²⁺ dépendantes. Chez l'homme, la glucokinase est située dans le foie et dans les cellules pancréatiques. En effet, cette dernière est idéalement adaptée à la fonction de stockage du foie (elle fonctionne essentiellement lors d'afflux de glucose importants, après un repas par exemple, et contribue ainsi à la régulation de la glycémie). Un dysfonctionnement de cette enzyme est par conséquent responsable de certains types de diabète (diabètes MODY qui, pour 50% des cas, sont dus à une mutation de la glucokinase).

• (Dans les images ci-dessous, le symbole P dans un cercle noir représente un groupement -O-PO₃^2-). La phosphorylation du glucose n'est pas spécifique de la glycolyse. Cette étape sert aussi de point de départ dans la voie des pentoses phosphates ou pour la glycogènogénèse.

Remarque : l'ensemble des reactions qui ont une variation d'energie libre importante sont irreversibles, et comme cette phosphorylation est énergétiquement particulièrement favorisée, la reaction est irreversible. C'est pourquoi ces enzymes sont particulièrement régulées afin d'éviter l'emballement du dispositif, à l'instar des deux autres étapes irréversibles de la glycolyse. (Phosphofructokinase, Pyruvate kinase). L'hexokinase est surtout inhibée par son propre produit, le glucose-6-phosphate (rétrocontrôle négatif), et son expression génique est induite par l'insuline. La glucokinase n'est quant à elle pas inhibée par le glucose-6-phosphate, mais son expression génique est induite par l'insuline.

Isomérisation du glucose-6-phosphate

Il s'agit d'une isomérisation, réaction réversible catalysée par une phosphohexose isomérase donnant, à partir de glucose-6-phosphate du fructose-6-phosphate.

Synthèse de fructose-1, 6-biphosphate

Cette réaction, catalysée par une phosphofructokinase (PFK) est irréversible et Mg²⁺ dépendante. Cette enzyme catalyse la première étape qui soit spécifique de la glycolyse. Elle est particulièrement fortement régulée de manière allostérique par l'ATP_libre (l'ATP_libre est la forme de l'ATP non complexé au magnésium), qui est le produit final "utile" de la glycolyse. Plus la concentration en ATP_libre est importante, plus cette réaction est lente et , inversement, plus la concentration en ATP_libre est faible, plus l'enzyme est active. C'est un dispositif cybernétique d'autocontrôle de la glycolyse. Plusieurs modéles mathématiques de la glycolyse ont été mis au point et montrent que cette étape est principale de celles qui contrôlent le flux de la glycolyse.

L'inhibition par l'ATP est réversible par l'AMP, ce qui sert à garder un rapport ATP/AMP constant.

Mais elle est en particulier régulée par le fructose-2, 6-biphosphate (F26BP)  : En effet, la production de F26BP à partir du F6P a pour seule fonction de mettre en évidence une saturation de la voie en F6P ("trop plein"), car le F26BP n'a pas de devenir métabolique. Par allostérie, le F26BP active par conséquent la phosphofructokinase pour stimuler la consommation de F6P et ainsi empêcher sa propre formation.

Formation des trioses phosphates

Formation du glycéraldéhyde-3-phosphate (PGAL ou G3P) et du dihydroxyacétonephosphate (DHAP)

Cette réaction est réversible et catalysée par une aldolase (groupe des lyases). (Le dihydroxyacétonephosphate est la molécule du bas). Il est envisageable de passer, de manière réversible, du D-glycéraldéhyde-3-phosphate (GAP) au dihydroxyacétonephosphate (DHAP) grâce à la triose-phosphateisomérase. C'est la réaction inverse de la condensation aldolique.

Isomérisation des triosephosphates

Cette réaction est réversible (catalysée par une triosephosphateisomérase) mais la réaction suivante consommant du D-glycéraldéhyde-3-phosphate, l'équilibre est déplacé dans le sens de la synthèse de ce dernier. (Dans les images suivantes, le symbole P encerclé représente un groupement -PO₃^2-).

Récupération de l'énergie

Synthèse du 1, 3-diphosphoglycérate

Cette réaction d'oxydoréduction, réversible et catalysée par une D-glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (oxydo-réductase), conduit à la formation d'une liaison acylthiœster à haut potentiel de transfert. Cette étape forme le début de la seconde partie de la glycolyse. L'énergie contenue dans les liaisons à haut potentiel de transfert va être utilisé pour la synthèse de l'ATP. Les cœnzymes sont réduits (gain d'électrons).

Dans l'érythrocyte, une réaction catalysée par une mutase produit du 2, 3-diphosphoglycérate à partir du 1, 3-diphosphoglycérate, un important effecteur allostérique de l'hémoglobine (régulation de son affinité pour l'oxygène). Le 2, 3-diphosphoglycérate est ensuite converti en 3-phosphoglycérate sans production d'une molécule d'ATP (relargage d'un phosphate inorganique) par la 2, 3-diphosphoglycérate phosphatase, lequel suit la voie de la glycolyse.

Synthèse de 3-phosphoglycérate et récupération d'ATP

Il y a synthèse d'ATP (récupération d'énergie), cette réaction, réversible, est catalysée par une phosphoglycératekinase (transférase).

Synthèse du 2-phosphoglycérate

Cette réaction, réversible, est catalysée par une phosphoglycératemutase (groupe des transférases).

Synthèse du phosphoénolpyruvate

Cette réaction, catalysée par une énolase (groupe des lyases), réversible, conduit à la formation d'une liaison à haut potentiel de transfert (fonction énolphosphate), le phosphoénolpyruvate (PEP) au ΔG° = 51 kJ. mol⁻¹.

Synthèse de pyruvate et récupération d'ATP

Le groupement phosphate et sa liaison à haut potentiel de transfert permettent par couplage la synthèse d'une molécule d'ATP. Cette réaction, Mg²⁺ dépendante et irréversible, est catalysée par une pyruvatekinase.

Bilan de la glycolyse

On utilise :

• 1 mole de glucose
• 2 moles de cœnzymes oxydés
• 2 moles d'ADP
• 2 moles de P_i (phosphate inorganique)

Pour produire :

• 2 moles de pyruvate
• 2 moles de cœnzymes réduits
• 2 moles d'ATP
• 2 moles d'eau

on gagne aussi 4 protons (H⁺)  : 2 quand 2NAD⁺ DONNE 2NADH + 2H⁺, 1 quand glucose devient glucose-6-phosphate et 1 quand fructose-6-phosphate devient fructose-1, 6-diphosphate.

On a finalement produit 2 moles d'ATP pour lyser 1 mole de glucose. Ce bilan est faible.

Régulation de la glycolyse

La glycolyse est essentiellement régulée au niveau de 2 enzymes clés qui sont la PFK-1 et la pyruvate kinase.

Régulation de la PFK-1

La PFK-1 est régulée de façon allostérique :

• L'ATP et le citrate agissent comme des inhibiteurs
• L'AMP et le F 2, 6 di-P agissent comme des activateurs.

La concentration en F 2, 6 di-P est par conséquent essentielle sur la glycolyse. Elle est régulée par la phosphofructokinase-2 dont l'activité sera différente selon son état de phosphorylation :

• Par l'action du glucagon (hormone hyperglycémiante), elle sera phosphorylée et catalysera la réaction F 2, 6 di-P + H₂O → F6P + Pi. Ainsi la concentration de F 2, 6 di-P diminuera et la glycolyse sera ralentie.
• Par l'action de l'insuline (hormone hypoglycémiante) elle sera déphosphorylée et catalysera la réaction F6P + ATP → F 2, 6 di-P + ADP. Ainsi la concentration de F 2, 6 di-P augmentera et la glycolyse sera accélérée.

Régulation de la pyruvate kinase

La pyruvate kinase est régulée allostériquement et ceci de façon ubiquitaire :

• L'AMP et le F 1, 6 di-P sont des activateurs
• L'ATP, l'Acétyl-CoA et l'alanine sont des inhibiteurs.

Au niveau du foie, elle est aussi régulée de façon covalente (par l'action d'hormones)

• Le glucagon va phosphoryler cette enzyme pour l'inhiber
• L'insuline va réaliser l'action inverse pour l'activer.

Réoxydation des cœnzymes

Il est important de comprendre que la glycolyse cesse quand les cœnzymes ne sont pas réoxydés sous la forme NAD⁺. Sans ces cœnzymes, l'étape catalysée par l'enzyme D-glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase ne peut se produire, provoquant l'arrêt de la glycolyse. Il est par conséquent essentiel de régénérer ces cœnzymes.

Il existe deux voies métaboliques principales pour cela : l'une ne nécessite pas de dioxygène, et est nommée fermentation. Il en existe de plusieurs sortes : fermentation lactique (qui se produit dans le muscle non oxygéné), fermentation butyrique, alcoolique… L'autre voie de réoxydation des cœnzymes nécessite le dioxygène, qui joue le rôle d'accepteur d'électron final, et est nommée respiration, certains parlent de respiration cellulaire pour la différencier de la ventilation pulmonaire, quoique les contextes d'utilisation ne prêtent pas à confusion. Elle a lieu au niveau de la chaîne respiratoire des mitochondries (phosphorylation oxydative) chez les eucaryotes et dans le cytoplasme des bactéries. Le bilan énergétique de la glycolyse suivie de la respiration (36 ATP) est à peu près 20 fois plus élevé que celui de la glycolyse suivie de la fermentation (2 ATP pour la fermentation lactique).

Voir aussi

Autres voies de dégradation du glucose :

• la voie des pentoses phosphates
• la voie d'Entner-Doudoroff
• Pyruvate
• la voie inverse de la glycolyse, la néoglucogenèse

Liens externes

• La logique chimique de la glycolyse (anglais)

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